阿龙·切哈诺沃与阿弗拉姆·赫尔什科是以色列科学家,年,因与美国科学家欧文罗斯发现了泛素调节的蛋白质降解这一蛋白质“死亡”的重要机理,而获得年诺贝尔化学奖。他们是首位获得科学类诺贝尔奖的以色列人。
一、以色列首位科学家获诺贝尔化学奖
泛素是一种含76个氨基酸的多肽,存在于除细菌外的许多不同组织和器官中,具有标记待降解蛋白质的作用。被泛素标记的蛋白质在蛋白酶体中被降解。泛素控制的蛋白质降解具有重要的生理意义,它不仅能清除错误的蛋白质,对细胞生长周期、DNA复杂以及染色体结构都有重要的调控作用。
近几十年来,科学家在关于蛋白质如何“诞生”(细胞如何制造蛋白质)方面的研究取得了许多进展,且研究成果很多。迄今至少5次诺贝尔奖授予了从事这个方面研究的科学家,然而对蛋白质降解问题却很少有人问津。
年10月6日,瑞典皇家科学院将该年度的诺贝尔化学奖授予以色列科学家阿龙·切哈诺沃、阿夫拉姆·赫什科以及美国科学家欧文·罗斯,以表彰他们独辟蹊径,发现了被泛素调节的蛋白质降解这一蛋白质管理系统,使人们从分子层面上来理解细胞控制一些非常重要的生物化学过程成为可能。
二、泛素的发现及其背后的故事
这三位科学家发现了泛素介导的蛋白质降解是在20世纪70年代到80年代间完成的。其实早在年,科学家就已经发现了蛋白质分子的降解现象,这其中也包括此次获得诺贝尔化学奖获得者之一——阿夫拉姆赫什科博士,只是这个阶段他们一直把三磷腺苷的作用作为研究方向。
20世纪70年代至80年代间,切哈诺沃与赫什科曾在罗斯主持的福克斯蔡斯癌症研究中心做访问学者。期间,他们联名发表了一系列论文、揭示了泛素调节的蛋白质降解机理,指明了蛋白质降解研究的方向。他们还发表了两篇文章被诺贝尔化学奖评选委员会称为“突破性成果”。第一篇指出APF-1可以与提取物中的许多蛋白质以共价键的形式结合。第二篇文章进一步阐述一个蛋白质分子能够与多个APF-1分子结合的现象,这种现象被称为多泛素化。蛋白质底物的多泛素化是引导其降解的信号。研究者们推测,细胞正是通过对以ATP形式储存的能量的需求,控制泛素引导的蛋白质降解过程的特异性的。
蛋白质是由氨基酸组成的,氨基酸如同砖头,而蛋白质则如结构复杂的建筑。正如同有各种各样的建筑一样,生物体内也存在着各种各样的蛋白质。不同的蛋白质有不同的结构,也有不同的功能。通常看来蛋白质的合成要比蛋白质的降解复杂得多,毕竟拆楼容易盖楼难。蛋白质的降解在生物体中普遍存在,比如人吃进食物,食物中的蛋白质在消化道中就被降解为氨基酸,随后被人体吸收。
在蛋白质降解过程中,一些简单的蛋白质降解酶如胰岛素发挥了重要作用。科学家对这一过程研究得较为透彻,因而在很长一段时间他们认为蛋白质降解没有什么可以深入研究的。最初的一些研究发现,蛋白质的降解不需要能量,这如同一幢大楼自然倒塌一样,并不需要炸药来爆破。科学家发现,同样的蛋白质在细胞外降解不需要能量,而在细胞内降解却需要能量。这成为困惑科学家很长时间的一个谜。
70年代未80年代初,阿龙·切哈诺沃与阿夫拉姆·赫什科和欧文·罗斯进行了一系列研究,得出了答案。原来,生物体内存在着两类蛋白质降解过程,一种是不需要能量的,比如发生在消化道中的降解,这一过程只需要蛋白质降解酶参与;另一种则需要能量,它是一种高效率、指向性很强的降解过程。
阿龙·切哈诺沃等科学家发现,一种被称为泛素的多肽在需要能量的蛋白质降解过程中扮演着重要角色。这种多肽由76个氨基酸组成,它最初是从小牛的胰脏中分离出来的。它就像标签一样,被贴上标签的蛋白质就会被运送到细胞内的“垃圾处理厂”,在那里被降解。他们进一步发现了这种蛋白质降解过程的机理。
-年,三位科学家及其小组成员新发现了3种酶,分别命名为E1、E2和E3,它们各有分工。1)E1负责激活泛素分子;2)泛素分子被转移到E2酶上;3)E3酶识别待降解的靶蛋白,E2泛素复合物结合到靶蛋白附近,泛素标记物从E2酶转移到靶蛋白上;4)E3酶释放已被泛素标记的蛋白;5)重复最后一步,直至蛋白质上连接的多个泛素形成一条短链;6)泛素短链在蛋白酶体开口处被识别,泛素标记物被切除,蛋白质被切割成小片段。以上这些研究都是在无细胞体系中进行的。
随后科学家及其同事运用免疫化学方法对泛素介导的蛋白质降解的生理功能进行了研究。他们用泛素的抗体,将泛素-蛋白质复合物从细胞中分离出来,细胞中的蛋白质事先用泛素中不存在的放射性氨基酸进行脉冲标记。实验结果显示,细胞中存在的错误蛋白通过泛素体系得到降解。在细胞中,多达30%的新合成的蛋白质因为不能通过细胞中严格的“质量控制”,在蛋白酶中被降解。
另外,这三位科学家等发现,人体细胞通过“贴标签”的方法,将那些被“贴上标签”的蛋白质进行降解。他通过设计高选择性的实验研究系统,发现了泛素通路复杂级联反应对细胞蛋白的降解过程,证明了泛素具有标记待降解蛋白质的作用。该发现可帮助解释人体免疫系统的生化机制,同时也提示如果细胞蛋白质降解处理过程发生障碍,人体会发生癌症等疾病。
三、研究成果意义
这三位科学家对细胞控制蛋白质运动方面的成就,促进了生命化学科学地进一步发展,他们所认识到的人体蛋白质的死亡形式,可帮助人们解释人体免疫系统的化学工作原理,使人们更多可以从分子水平上探索和理解诸如细胞循环、DNA修复、人类基因转移和最新产生的人体蛋白质数量如何控制等人体化学现象。
泛素蛋白有着广泛的生物学功能,泛素的开发应用价值将逐渐受到重视,从泛素的研究中寻找治疗肿瘤疾病、心脏疾病、神经疾病等多种疾病的新途径将是未来医学的趋势之一,泛素在植物基因工程技术和提高植物抗逆性等方面的探索及应用将为未来的农业提供新的线索与方向。
如今这一发现已证明具有重要的医学价值。进入21世纪以来,许多制药公司都致力于将泛素介导的蛋白质降解理论应用于一类新药的开发,来自美国千年药业的抗癌药品VELCADE就于不久前获得了美国食品药品监督管理局正式批准,而且还获得了第三届(年)药品成就奖“年度肿瘤学化合物称号”和《德意志药房》颁发的创新奖。
四、阿龙·切哈诺沃(AaronCiechanover)
阿龙·切哈诺沃于年出生于以色列海法,家人是第二次世界大战前来自波兰的犹太移民。父亲是律师,母亲是英语老师。父亲经常钻研经典文学,犹太宗教和现代法律书籍。阿龙·切哈诺沃从小就受到了良好的教育熏陶。
切哈诺沃从小对生物学感兴趣。他曾在卡梅尔山上收集鲜花晒干,用酒精从树叶中提取叶绿素;还经常收集鱼、青蛙、蛇、乌龟等不同动物的骨骼以及人骨。在他11岁时,哥哥从英国给他带回了第一台显微镜。他用这台显微镜做了第一次渗透实验,将洋葱上皮细胞浸入不同强度的盐溶液后,观察细胞体积的变化。由于兴趣使然,高中时决定主修生物学。如今,切哈诺沃在演讲中聊到青少年人生道路的规划时常说——“无论如何,你得按照自己的兴趣规划人生”。
阿龙·切哈诺沃先后在耶路撒冷希伯来大学获得了医学硕士学位(年)和医学博士学位(年)。年至年间以军医身份服兵役,随后继续学术深造,从以色列理工学院医学系获得生物科学博士学位(年)。他称研究生院的时光对于他的职业生涯有着重要影响。他掌握了如何处理科学问题的几个基本和关键原则。第一:选择一个重要的生物学问题,最好是一个不显眼的、非主流问题;第二:确保有合适的研究工具,通过实验来解决这个问题。
如今,阿龙·切哈诺沃是以色列理工学院杰出的研究教授,他一直致力于研究人类细胞中蛋白质的代谢调控机制及其与人类重大疾病发生的联系,对进一步揭示生物的奥秘,以及探索一些疾病的发生机理和治疗手段具有重要的意义。他的一项研究成果应用到世界第一个多发性骨髓瘤和套细胞淋巴瘤治疗的蛋白酶体抑制剂药物研发和生产,并由美国一家公司成功实现市场化,目前市场销量达10亿美元。年,在以色列新闻网站Ynet的民调中,他被选为个最伟大以色列人第31位。作为以色列第一批诺贝尔科技奖得主之一,切哈诺沃在以色列国家和科技史上扮演了重要的角色。
阿龙·切哈诺沃在国际上享有极高声誉,他担任美国科学院外籍院士、美国艺术与科学院荣誉外籍院士,3年被评选为中国科学院外籍院士。另外,他还担任珠海诺贝尔国际生物医药研究院院长,以及广东以色列理工学院(与汕头大学联建)校长。
年3月,由阿龙·切哈诺沃教授领衔的香港中文大学(深圳)切医院正式成立。切医院着重于临床医学新型诊断技术与治疗模式的研发和应用(尤其是癌症、神经系统失调及传染性疾病),极大地促进了国内外学术界的交流与合作。
五、阿夫拉姆·赫什科(AvramHershko)
以色列科学家阿弗拉姆-赫尔什科于年出生于匈牙利的考尔曹格,年移民到以色列。年获耶路撒冷希伯莱大学哈达萨赫医学院授予的医学博士学位,目前是以色列理工学院拉帕波特医学研究学院的著名教授。另外,他还担任美国科学院院士和以色列科学院院士,并在年高票当选中国科学院外籍院士。他攻克了棘手的抗癌课题,并将这一科技带来了中国,因促进中国科学家的国际学术交流做出了贡献因此获中国政府“友谊奖”。
赫什科博士将其毕生精力都放在了泛素介导的蛋白质降解这一课题上。随着时间的流逝,人们也越来越意识到泛素介导的蛋白质降解的重要性。因为泛素蛋白酶体系统不仅可以清理不需要的蛋白,它还与许多生命活动,如细胞分裂DNA修复、神经退化等都有着非常密切的关系。
阿夫拉姆·赫什科对中国和中国科学界一直十分友好。他